Découverte des cellules qui plongent notre cerveau dans le sommeil

Pendant longtemps, la recherche sur le sommeil a traité le cortex cérébral comme un suiveur passif réagissant aux signaux du cerveau profond. « Habituellement, le sommeil est associé au contrôle des régions sous-corticales », a déclaré Geoffrey Terral, neuroscientifique au Albert Einstein College of Medicine à New York. Le cortex est l'endroit où l'on observe les rythmes lents du sommeil profond, mais les chercheurs supposaient que les signaux qui les déclenchaient provenaient d'ailleurs. Dans une étude récente publiée dans Nature, Terral et Renata Batista-Brito, qui dirige le laboratoire, signalent une population de cellules corticales qui remet en cause cette hypothèse.

Ces cellules corticales ne représentent qu'environ un pour cent des neurones inhibiteurs du cortex, et les activer chez une souris endort l'animal. « Ce que montre notre travail, c'est que le cortex peut non seulement voir ce rythme mais aussi l'initier par lui-même, et cela suffit pour favoriser le sommeil », a déclaré Terral.

Les cellules sont appelées neurones Sst-Chodl, d'après deux gènes qui y sont actifs. Des neurones inhibiteurs à longue portée marqués par l'activité de ces gènes sont connus depuis un certain temps, grâce à des études menées chez des singes, mais les chercheurs ne savaient pas comment les manipuler en utilisant ces gènes.

Viser l'un ou l'autre de ces gènes capture une famille énorme et hétérogène de neurones différents. « Un seul gène n'est pas capable de cibler ces cellules », a déclaré Batista-Brito. Les neurones inhibiteurs représentent environ un cinquième de tous les neurones corticaux, de sorte que les cellules Sst-Chodl représentent approximativement un neurone sur mille dans le cortex.

« Si vous n'êtes pas vraiment précis, les contaminants vont être beaucoup plus dominants que les cellules spécifiques », a déclaré Batista-Brito. Mettre au point une stratégie qui étiquette une cellule uniquement lorsque les deux gènes sont actifs a pris des années à son équipe. « S'attaquer à ces cellules était vraiment un projet à haut risque parce que la probabilité de voir quoi que ce soit avec 0,1 pour cent des neurones dans le cortex est vraiment faible », a déclaré Batista-Brito.

« J'ai rédigé un paquet de subventions pour ces projets qui ont toujours été rejetés parce que c'était trop risqué », a-t-elle ajouté. Son premier regard sur l'anatomie des neurones Sst-Chodl a prouvé que le risque valait la peine d'être pris. « Au début, j'ai vu deux ou trois corps cellulaires dans tout le cerveau », a confié Batista-Brito à Ars.

« Malgré cela, il y avait une arborisation massive partout dans le cortex visuel, comme je n'en avais jamais vu avec aucun autre neurone. » Cette « arborisation massive » est une ramification arborescente qui connecte les neurones à d'autres parties du cerveau, en faisant partie d'un réseau de communication plus large. C'était également très inhabituel, car les neurones inhibiteurs sont presque toujours locaux.

Ils reçoivent des entrées de régions différentes, parfois distantes, dans le cerveau et exercent un contrôle sur leur environnement immédiat — leur propre petit territoire. « Les neurones Sst-Chodl sont un peu l'opposé », a déclaré Batista-Brito. « Ils reçoivent des entrées qui sont assez précises, mais ensuite ils diffusent cette information partout. »

Une seule cellule Sst-Chodl se ramifie vers l'ensemble du cortex visuel, puis envoie des axones vers les zones du cerveau responsables du toucher, de l'ouïe, de la mémoire spatiale, de la navigation et des mouvements volontaires. Pour voir quand ces cellules s'activent, l'équipe les a imagées tout en suivant simultanément la taille de la pupille des souris, le tonus musculaire, les mouvements faciaux, la course et l'activité électrique corticale.

Quatre-vingt-quinze des 111 cellules imagées se sont illuminées pendant le sommeil à ondes lentes et l'éveil calme et immobile, et se sont tues pendant la course et le sommeil paradoxal. Pendant le sommeil à ondes lentes, le cortex alterne entre des états UP de décharge vigoureuse et des états DOWN de quasi-silence ; les neurones Sst-Chodl ont rompu ce schéma.

« Leur activité est encore plus élevée à la fin de l'état UP », a déclaré Terral. « Une fois que tous les autres neurones commencent à diminuer leur activité, ces neurones commencent à l'augmenter encore plus. » Ils sautent également le rebond que d'autres cellules montrent en sortant d'un état DOWN.

« Ces cellules se comportent totalement différemment de toutes les autres cellules que nous pouvons mesurer autour de cette transition », a déclaré Terral. Pour bien comprendre ce qu'elles font, l'équipe a fait décharger les neurones Sst-Chodl sur commande à l'aide de l'optogénétique, qui consiste à insérer le gène d'un canal ionique activé par la lumière capable de stimuler les cellules nerveuses pour qu'elles se déchargent.

La stimulation optogénétique des cellules Sst-Chodl dans le cortex visuel a augmenté la puissance delta — les ondes cérébrales les plus lentes et de plus grande amplitude mesurées pendant le sommeil profond et réparateur — dans toutes les couches. Elle a également resserré le minutage des pointes et rendu les états DOWN plus fréquents et plus longs. Mais la décharge globale a à peine changé.

« Ces neurones ne changent pas tellement le taux de décharge », a déclaré Terral. « Ils modifient simplement la coordination — si les neurones se déchargent ensemble ou non. » Normalement, piloter une population à une fréquence donnée entraîne le réseau à cette fréquence. Ici, cela n'avait pas d'importance.

« Si nous faisions un stimulus plat, ou delta, ou 20 hertz, ou 60 hertz, vous induisiez toujours le même type d'oscillation », a déclaré Batista-Brito. « Il y a quelque chose dans les propriétés intrinsèques de ces cellules qui, une fois qu'elles se déclenchent, les font aller sur cette même fréquence. » Elle a souligné que nous ne savons actuellement pas comment elles font.

La portée de ces neurones s'est également avérée inhabituellement longue. « Leurs corps cellulaires étaient dans le cortex visuel, mais ils pouvaient réguler l'activité de la plupart des neurones que nous enregistrions », a déclaré Terral. Des courants inhibiteurs directs sont apparus dans un tiers des cellules à deux millimètres de distance, et la stimulation du cortex visuel a eu des effets mesurables jusqu'aux zones motrices frontales.

Dans la dernière étape, l'équipe s'est concentrée sur des expériences comportementales. Ils ont vérifié si la stimulation des neurones Sst-Chodl endormirait les souris. C'est ce qui s'est produit.

L'activation des cellules dans tout le cortex de souris en mouvement libre a augmenté le sommeil à ondes lentes et paradoxal, réduit le temps nécessaire pour s'endormir et a envoyé les animaux dans leurs nids pendant la journée. Ensuite, l'équipe a essayé pendant la phase sombre, lorsque les souris nocturnes sont principalement éveillées.

« Nous pouvions les faire dormir plus pendant le temps où elles sont éveillées qu'elles ne dorment habituellement pendant la journée », a déclaré Batista-Brito. « Je n'aurais jamais pensé que cette expérience fonctionnerait. Nous manipulons un pour cent des neurones inhibiteurs avec des injections locales, donc nous ne touchons qu'une fraction de ces cellules. Et nous avons pu voir un effet qui était vraiment tout à fait frappant. »

Cet effet, soutient Batista-Brito, indique que ces neurones pourraient être les capteurs de la pression de sommeil du cortex, une idée initialement proposée par Thomas Kilduff, directeur du Centre de neurosciences de SRI International et co-auteur de l'étude. Le sommeil, explique Batista-Brito, se présente sous deux formes : le type circadien qui suit la lumière et le sommeil homéostatique, la fatigue accumulée qui nous pousse finalement à dormir que nous le voulions ou non.

Kilduff, a déclaré Batista-Brito, a montré qu'après une privation de sommeil, ce sont les cellules les plus actives du cortex. Une question à laquelle Batista-Brito et ses collègues n'ont toujours pas la réponse, cependant, est de savoir ce qui active ces cellules.

Qu'est-ce qui actionne l'interrupteur ? « Un écueil de notre travail est qu'il a été réalisé dans le cortex visuel », a déclaré Batista-Brito. Les conclusions sur le rôle coordinateur des neurones Sst-Chodl, affirme l'équipe, devraient se généraliser à différentes régions du cerveau, mais le câblage réel pourrait ne pas le faire.

Le laboratoire de Batista-Brito répète actuellement la partie anatomique de ses travaux dans le cortex préfrontal. Leur prédiction est que nous y verrons des entrées provenant d'autres zones, telles que l'hypothalamus et le thalamus, et que ce sera ce qui déclenchera spécifiquement le réseau pour le sommeil.

Les cellules sont conservées des salamandres aux humains, c'est pourquoi l'article soutient qu'elles pourraient constituer un point d'entrée dans les troubles du sommeil qui traversent tant de maladies psychiatriques. L'équipe se concentre maintenant sur trois questions restantes : ce qui active ces cellules, si elles ressentent réellement la pression de sommeil, et pourquoi elles entraînent la puissance delta.