Pendant des siècles, les scientifiques ont considéré le cerveau comme un organe unique et unifié. Mais de nouvelles recherches menées par Stanford Medicine révèlent que ce que nous appelons le cerveau est en fait constitué de deux organes distincts qui ont évolué indépendamment sur des centaines de millions d'années.

Cette découverte bouleverse le modèle dominant du développement cérébral. Pendant des décennies, les chercheurs ont souscrit à la théorie selon laquelle une cellule souche unique, présente au début du développement, donnait naissance à l'ensemble du cerveau. Ce modèle suggérait que toutes les parties du cerveau partageaient une origine développementale commune.

La nouvelle découverte montre que le cerveau humain se compose de deux systèmes nerveux anciens habilement assemblés : une partie plus primitive qui régule les battements de notre cœur, notre respiration et d'autres fonctions, et une autre qui fait de nous des êtres proprement humains, capables de poésie, de mathématiques et de s'interroger sur nos propres origines.

Cette découverte pourrait expliquer pourquoi les scientifiques ont eu tant de mal pendant des décennies à cultiver certains types de cellules cérébrales en laboratoire. Elle ouvre également de nouvelles voies pour l'étude de maladies dévastatrices touchant le tronc cérébral, telles que l'atrophie musculaire spinale (connue sous le nom d'AMS) et la sclérose latérale amyotrophique (connue sous le nom de SLA ou maladie de Lou Gehrig).

« Nous avons démontré pour la première fois que l'avant du cerveau provient d'une cellule souche totalement différente de celle de l'arrière du cerveau », a déclaré Kyle Loh, PhD, professeur associé de biologie du développement. « Notre découverte signifie que nous pouvons désormais cultiver des neurones de l'arrière du cerveau, le rhombencéphale, dans une boîte de Pétri et étudier leurs fonctions. »

Les résultats ont été publiés le 18 septembre dans la revue Nature Neuroscience. Kyle Loh est l'auteur principal de l'étude. Les étudiants diplômés Carolyn Dundes et Rayyan Jokhai en sont les co-premiers auteurs.

Le cerveau adulte compte trois régions principales : le prosencéphale, le mésencéphale et le rhombencéphale. Le prosencéphale gère la pensée de haut niveau, incluant le langage, la conscience et le raisonnement abstrait.

En revanche, le rhombencéphale, situé à l'arrière du crâne et souvent appelé tronc cérébral, contrôle des fonctions essentielles et automatiques qui nous maintiennent en vie : la respiration, le sommeil, ainsi que la régulation des battements cardiaques et de la faim. Les neurones du rhombencéphale contrôlent également les muscles du visage, de la langue et de la gorge, influençant la parole et la déglutition.

Malgré l'importance cruciale du rhombencéphale, les scientifiques ont eu du mal pendant des décennies à générer des neurones du rhombencéphale humain en laboratoire. Cette lacune a entravé la recherche sur des maladies dévastatrices touchant le tronc cérébral, notamment l'atrophie musculaire spinale et la sclérose latérale amyotrophique.

L'AMS est une cause génétique majeure de décès chez les enfants de moins d'un an. La SLA, généralement diagnostiquée entre 40 et 70 ans, affecte à la fois le prosencéphale et le rhombencéphale.

Dans ces deux affections, certains neurones du rhombencéphale cessent progressivement de fonctionner. Le patient perd alors la capacité d'avaler, ce qui peut provoquer une pneumonie en cas d'inhalation d'aliments ou de liquides dans les poumons, avant de perdre finalement la capacité de respirer.

La percée des chercheurs provient de l'étude des tout premiers moments du développement embryonnaire, lors d'une étape appelée gastrulation, où le corps prend forme pour la première fois. Jokhai et Dundes ont découvert que le rhombencéphale suit une voie de développement distincte, évoluant en parallèle et non par ramification de la voie qui génère le prosencéphale et le mésencéphale.

Les chercheurs l'ont découvert en examinant des embryons de souris en développement. Ils ont identifié deux types différents de cellules souches cérébrales.

L'une, qui exprime un gène appelé Otx2, est destinée à devenir le prosencéphale et le mésencéphale. L'autre, qui exprime un gène appelé Gbx2, est vouée à former le rhombencéphale.

Ils ont démontré que ces deux populations cellulaires ne se chevauchent jamais et sont mutuellement exclusives dès les premiers stades du développement. L'équipe a ensuite examiné l'empaquetage de l'ADN, ou chromatine, dans ces cellules.

La chromatine permet aux cellules de déterminer quels gènes sont facilement accessibles et lesquels sont mis hors de portée. Ce qu'ils ont découvert est frappant : l'ectoderme neural antérieur (futur prosencéphale et mésencéphale) et l'ectoderme neural postérieur (futur rhombencéphale) présentent des configurations de chromatine fondamentalement différentes.

Ces différences verrouillent essentiellement chaque cellule souche dans son destin respectif, à l'image de voyageurs sur des voies parallèles qui ne se croisent jamais. « Les tentatives précédentes pour fabriquer des neurones du rhombencéphale ont probablement cherché à pousser des progéniteurs du prosencéphale et du mésencéphale à devenir des cellules du rhombencéphale, ce que notre étude montre être impossible », a souligné Jokhai.

Cette révélation a permis d'expliquer des décennies de frustration dans ce domaine de recherche. Les scientifiques essayaient de transformer un type de cellule souche en un autre qu'il est fondamentalement incapable de devenir.

« En biologie des cellules souches, les gens sont toujours focalisés sur la création du type de cellule finale, comme le neurone », a expliqué Jokhai. « Mais il est important de commencer dès les premiers stades du développement embryonnaire. Notre attention minutieuse portée à ce stade précoce nous a permis de découvrir cette division fondamentale dans le développement du cerveau. »

Forts de ces connaissances, les chercheurs ont réussi pour la première fois à inciter des cellules souches pluripotentes humaines, capables de générer n'importe quel type de cellule dans le corps humain, à devenir des motoneurones fonctionnels du rhombencéphale en laboratoire.

Ces neurones cultivés en laboratoire présentaient toutes les caractéristiques des authentiques cellules du rhombencéphale. Ils affichaient des vagues d'activité électrique appelées potentiels d'action et produisaient des protéines qui identifient les segments du rhombencéphale contrôlant les muscles du visage et de la déglutition.

Enfin, les chercheurs ont examiné 550 millions d'années d'évolution. Ils ont retrouvé le même schéma cérébral à deux origines chez les poulets, les zèbres, et de manière remarquable chez les balanes ou les vers glandulaires, de minuscules créatures vivant au fond des océans qui partagent un ancêtre commun lointain avec les humains.

Les méduses, qui ont divergé des humains il y a environ 600 à 700 millions d'années, possèdent deux systèmes nerveux situés à des extrémités différentes de leur corps. « Nos recherches suggèrent que l'évolution a pris deux systèmes neuronaux existants pour les rapprocher spatialement », a déclaré Loh.

« Avoir le cerveau comme un seul organe serait probablement plus efficace, mais nous dépendons de cette méthode primordiale qui fabrique le cerveau en deux morceaux séparés », a-t-il ajouté. « J'ai été surpris par nos résultats, car le mot "cerveau" implique un organe contigu qui a probablement une origine unique », a confié Jokhai.

« Mais il y a 500 millions d'années, il existait déjà ces systèmes neuronaux séparés, qui fonctionnent aujourd'hui presque comme un seul, ce qui est très fascinant », a-t-il poursuivi. Cette recherche a également des implications pour l'étude de traitements contre l'AMS, la SLA et d'autres affections touchant le tronc cérébral.

Jusqu'à présent, l'étude de ces maladies était presque impossible car les scientifiques ne peuvent pas obtenir de tissu du tronc cérébral de patients vivants. La capacité de cultiver ces neurones in vitro ouvre de nouvelles perspectives pour comprendre ce qui dysfonctionne.

Il existe même un lien inattendu avec le traitement de l'obésité : le rhombencéphale contient des circuits qui régulent la faim, ce qui correspond précisément au mode d'action des médicaments amaigrissants tels que le sémaglutide. Les chercheurs souhaitent étendre leurs études pour déterminer les origines développementales de la moelle épinière et comprendre précisément comment l'AMS et la SLA compromettent la fonction des neurones du rhombencéphale.

« Nous disposons désormais d'un modèle pour mieux comprendre ces maladies dévastatrices et progresser vers des thérapies régénératives », a conclu Jokhai. « C'est une nouvelle frontière très stimulante dans la recherche sur le cerveau. »

Des chercheurs du California Institute of Technology et de l'Université de Californie à San Francisco ont contribué à cette étude. Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health et plusieurs autres institutions et fondations.